伊莱利利公司等发明专利权无效行政纠纷一案(2)
伊莱利利公司的上诉理由为：本领域技术人员能够从原说明书和权利要求书文字记载的内容中直接并毫无疑义地确定“R2’是具有1至6个碳原子的烷基”技术特征，因此，权利要求2的修改没有超出原说明书和权利要求书公开的范围，符合专利法第三十三条的规定。请求撤销原审判决对本专利权利要求2修改超范围的认定。
豪森药业公司服从原审判决。
经审理查明，本案涉及国家知识产权局于1996年1月3日授予公告的、申请号为90110125.7、名称为“N－（吡咯并［2，3－d］嘧啶－3－基酰基）－谷氨酸衍生物的制备方法”的发明专利（即本专利），其申请日为1990年12月11日，最早优先权日为1989年12月11日，专利权人为伊莱利利公司。针对本专利权，豪森药业公司于2005年6月20日向专利复审委员会提出无效宣告请求，其理由是：授权的权利要求1~3不符合专利法第三十三条的规定；权利要求1~3相对于证据3不具有创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。2005年8月5日，伊莱利利公司针对豪森药业公司的无效请求提交了意见陈述书和修改后的权利要求1~3。修改后的权利要求为：
“1. 一种制备以下式表示的谷氨酸衍生物或它的可作药用的盐的方法
式中：
R3是噻吩二基、呋喃二基或未被取代的1,4-亚苯基；
R4是氢；
R5是氢、具有1至6个碳原子的烷基或氨基；
标有*的碳原子的构型是S型，
该方法包括使下式的化合物
式中：
R2’是氢或羧基保护基；
R3的定义如上所述；
R4’是氢；
R5’是氢、具有1至6个碳原子的烷基或氨基；
以及
R6是氢；
其中至少一个R2’是羧基保护基，
经过酸催化或碱催化以进行水解，当R2’是羧基保护基时，将R2’转化为氢或医药上可接受的阳离子。
2. 根据权利要求1的方法，其中R3是未被取代的1,4-亚苯基；R4是氢；R5是氢，甲基或氨基；R5’是氢、甲基或氨基；R2’是具有1至6个碳原子的烷基；以及R6是氢，而其中的水解作用是在碱催化下进行的。
3. 根据权利要求1的方法，在该方法中将N-{4-[2-(4-羟基-6-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二烷基酯水解以产生N-{4-[2-(4-羟基-6-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸或它的可作药用的盐。”
本专利说明书记载：I式的化合物对一种或多种使用叶酸、特别是使用叶酸的代谢衍生物作为作用物的酶有抑制作用。例如，N-{4-[2-（4-羟基-6-氨基吡咯代[2，3-d]嘧啶-3-基）乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸（即化合物C）显示对人的T-细胞产生的淋巴细胞的白血病细胞的生长具有很强的抑制作用，显示出0.007 μ/ml的IC50，而N-〔4-〔3-（2-氨-4-羟基-7H-吡咯代〔2，3-d〕嘧啶-5-基）丙基〕苯甲酰基〕-左旋-谷氨酸（即化合物B）对人的T-细胞产生的淋巴细胞的白血病细胞的生长显示出0.03 μ/ml的IC50。化合物C是TS抑制，而化合物B是DHFR抑制。R2’是羧基保护基团，各种形式及去除这类保护基的反应在许多著作中都有叙述，例如“Protective Groups in Organic Chemistry”。就R2’而言，羧基可以以酯基的形式得到保护，所说的酯特别是指1－12个碳原子的低级烷基酯，例如甲基酯、乙基酯，尤其是在1位上枝连的低烷基酯，例如叔丁基酯，说明书给出的甲酯或乙酯的举例。
豪森药业公司在提出无效宣告请求时提交了相关证据，其中证据4为公开号为CN1037513A的中国发明专利申请公开说明书，公开日是1989年11月29日，共67页。证据4涉及新型的、能有效地用作抗肿瘤药剂的吡咯并嘧啶衍生物、涉及它的制备和应用。其公开了一种如下式表示的化合物或其盐以及它们的制备方法，
其中，环A 是一个吡咯环或吡咯啉环，X是一个氨基或羟基，Y是一个氢原子、一个氨基或一个羟基，R是一个氢原子、一个氟原子、一个烷基基团、一个链烯基或一个炔基，-COOR1 和-COOR2独立地代表羧酸，它们可能是酯化的，n是2到4之间的一个整数。 式（I）化合物中，从谷氨酸衍生出来的侧链中的不对称碳原子的绝对构型总是S(L)型。
上述式（I）的新型吡咯并嘧啶衍生物对肿瘤细胞有极为专一的毒性，对老鼠的各类肿瘤细胞和人类的各类肿瘤细胞都有很好的抗肿瘤效果。实施例1－22公开了式（I）部分化合物的制备实施例。实施例8，即本专利的化合物B，涉及N-〔4-〔3-（2-氨-4-羟基-7H-吡咯代〔2，3-d〕嘧啶-5-基）丙基〕苯甲酰基〕-左旋-谷氨酸的制备，其是将在实施例7中制得的N-〔4-〔3-（2-氨基-4-羟基-7H-吡咯代〔2，3-d〕嘧啶-5-基）丙基〕苯甲酰基〕-左旋-谷氨酸二乙酯化合物通过氢氧化钠催化水解制得。实施例15制备了n=2（亚乙基）连接基团的化合物。实施例8的化合物没有给出效果数据，说明书还记载了实施例4、6和16化合物对人类鼻咽癌KB细胞的IC50值以及实施例14化合物对人的血癌细胞HL－60和人类胎儿正常肺成纤维细胞的IC50值，上述结果表明式（I）的化合物及其盐毒性低，有显著的抗肿瘤作用。
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