海南亚洲制药有限公司与国家知识产权局专利复审委员会等发明专利权无效行政纠纷一案(2)
证据1：“人参皂甙Rh2对环磷酰胺(CY)诱发小鼠白细胞减少的影响”，高峰等，《人参研究》，1995年第4期第37-38页的复印件，共2页，其摘要部分披露以下内容“本文首次报道人参皂甙Rh2用于环磷酰胺诱发小鼠白细胞减少的影响。当给以人参皂甙Rh2在1g/kg/日或2g/kg/日时，对CY100mg/kg所致的小鼠外周血液中白细胞减少有显著的升高作用，提示人参皂甙Rh2可以拮抗化学治癌药物毒副作用”；
证据2：日本专利文献昭58-131999A，公开日为1983年8月6日，第1049-1056页的复印件，共8页；
证据3：“人参苷-Rh2的研究进展”，徐景达，《人参研究》，1996年第1期第2-7页的复印件，共6页；
证据4:“人参根总皂甙对环磷酰胺所致免疫功能低下的影响”，袁文学等，《中国药理学通报》，1986年第2卷第1期第21-24页的复印件，共4页。
前述证据3记载有如下内容：1、“•••仅糖基结合位置之差异，其抑瘤作用大为不同，这说明了分子构效关系的重要意义。”2、“以原人参二醇为配基的-Rh2（即本案中所涉及的“人参皂甙Rh2”，下同）更有利于抑制肿瘤细胞生长。-Rh1和-Rh2•••，二者分子结构的微小差异，而使其抑瘤作用大不相同。大量实验表明，人参皂苷具有抑瘤作用，但却无直接杀伤肿瘤细胞的作用。它可通过增强机体免疫力，提高免疫细胞活性，间接抑制肿瘤细胞的生长。这说明-Rh2与人参皂苷对肿瘤抑制作用的机理是不同的。”3、“太田隆英等研究-Rh2与其配基原人参二醇对B16黑色素瘤的吸收及代谢机理。其结果表明，原人参二醇的作用优于-Rh2。这说明了不仅-Rh2对B16黑色素瘤具有抑制作用，而且其配基原人参二醇也具有抑瘤活性；而且更强。原人参二醇具有抑制B16黑色素瘤生长的活性，这是新的发现，且提示分子结构中的3β-OH比其与D-葡萄糖基成苷者作用更强，违反了以往对配基比其苷无作用或作用甚弱的提法。”4、“又据太田隆英等的报道，原人参二醇配基本身对B16黑色素瘤比-Rh2具有较强的抑瘤活性，这也提示-Rh2抑瘤作用与葡萄糖基的存在与否无关。从-Rh2抑瘤活性的构效关系上，这是很有意义的。值得今后深入探讨其抑瘤作用的机理，以分子水平的研究来回答这些问题。”5、“•••至于20(S)-或20(R)-型的-Rh2均对癌细胞具有抑制作用，以及原人参二醇（配基）无糖链结合的对癌细胞也有抑制作用，这是首次报道。达玛烷型四环三萜化合物构效关系报道资料尚不多，今后需要更加深入研究，获得大量数据，以总结其构效相关的规律性。”6、“开发-Rh2的难题之一，由于得量少，不能口服，况且口服后经胃酸水解变成配基，其活性大为降低。”
依据上述证据，上海中药创研中心认为：
（1）本专利说明书不符合专利法第二十六条第三款的规定。
（2）本专利权利要求1-4不符合专利法第二十六条第四款的规定。
（3）证据1指出人参皂甙Rh2和环磷酰胺可以联合给药，增强化疗的效果。人参皂甙Rh2为原人参二醇组皂甙，而原人参二醇为人参皂甙Rh2的配基，二者的差别仅在于3位上相差一个糖基。证据2公开了20(S)-原人参二醇的抑瘤活性最强，可用作抗癌药物。证据3公开了Rh2的配基-原人参二醇具有高于Rh2的抑瘤活性，而且指出Rh2的抑瘤作用与葡萄糖基的存在与否无关；人参皂甙（可以理解为包括Rh2）可通过增强机体免疫力，提高免疫细胞活性，间接抑制肿瘤生长。证据4公开了人参根总皂甙对环磷酰胺所致小鼠白细胞数减少有明显回升作用，对巨噬细胞吞噬功能抑制、溶血素形成抑制和迟发型超敏反应抑制均有恢复正常作用。本领域技术人员根据上述技术启示，不需要创造性劳动，完全有动机：将证据1、2、3结合，得到权利要求1的技术方案；将证据1和3结合得到权利要求2和3的技术方案；根据证据3或将证据1和4结合得到权利要求4的技术方案。因此，本专利权利要求1-4不符合专利法第二十二条第三款的规定。
海南亚洲制药于2007年1月8日提交了意见陈述和二十一份反证,并认为：
(1)本专利说明书已经充分公开，符合专利法第二十六条第三款的规定。
(2)本专利权利要求1-4完全可以得到说明书的支持，符合专利法第二十六条第四款的规定。
(3)抗癌和抗癌辅助作用是两种完全不同的作用，针对不同的适应症。作为最接近的对比文件的证据1提到的“增强化疗的效果”是指减少化疗的毒副作用，即升高白细胞数量，而不是本专利意义上增强抗癌药物的治疗效果，即提高抗癌药物的抑瘤率。证据1中人参皂甙Rh2与20(S)-原人参二醇化学结构的差别不仅在于葡萄糖基的差别，还在于20位碳原子的构型在证据1中为R构型，在本专利中为S构型。证据1没有公开人参皂甙Rh2抗癌增效作用；证据2只是公开了20(S)-原人参二醇的抗肿瘤作用；证据3公开了20(S)-原人参二醇的抑瘤活性，还指出甙元20(S)-原人参二醇的生物活性比人参皂甙Rh2弱的多或无作用，但对于黑色素瘤B16是个例外；证据4也只是公开了人参根总皂甙的提高免疫功能的作用，而并没有揭示众多人参根总皂甙中的哪一种具有该种作用。而且本领域技术人员已知人参皂苷类化合物的生物活性与其化学结构密切相关，化学结构的微小变化往往导致生物活性不可预测的变化，本领域技术人员不会依据化学结构的相似性来推定人参皂苷类化合物的生物活性。因此，本专利权利要求1-4的技术方案相对于证据1-4是非显而易见的，权利要求1-4具有创造性，符合专利法第二十二条第三款的规定。
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